La Historia de Santa Fe transcurre junto a la Historia Moderna española. Es en la conquista de Granada cuando los Reyes Católicos, en 1483, instalaban su  campamento provisional en una zona llamada Ojos de Huécar, junto a la Alquería del Gozco, situada en las cercanías del Genil. Sin embargo, en 1491, deciden poner fin a la campaña y erigen el campamento de barracones y trincheras a la vista de los árabes en el centro justo de la vega. El 14 de julio del mismo año es destruida por un incendio. Es entonces cuando los Reyes deciden construirla en piedra y ladrillo, construcción que estuvo condicionada a la necesidad de mostrar a los árabes la fuerza y el empeño de los Reyes Católicos en la conquista de la plaza. La presencia de cerca de 60.000 hombres, que constituían el ejército, debió de ser un factor de significativa importancia psicológica para los sitiados. De esta forma, convertidos los infantes en albañiles, se construirá una ciudad-campamento que, según los cronistas de la época, fue "orgullo y motivo de jactancia para sus constructores". La Ciudad torreada y murada tendría una fosa alrededor de toda ella, unas cavas llenas de agua del cercano Genil y cuatro puertas que son las que aún hoy día podemos observar. Para poder realizar esta ingente obra en el plazo de 80 días, las tareas se reparten entre las diversas órdenes militares presentes en la campaña y los Concejos de las distintas ciudades que cooperan en las operaciones militares. Cada ciudad construyó un cuarto del trazado cuadrangular: Jerez, Jaén, Sevilla y Córdoba, auxiliadas por otros concejos y órdenes militares.

La propia Reina ideó el plano, siguiendo el modelo de los campamentos romanos, expresado en la Ciudad de Puerto Real y sobre todo en la burgalesa Briviesca, edificándose a escuadra, casi rectangular, cruzada por dos calles principales y en la encrucijada de ambas una amplia plaza de armas. En los extremos de la cruz encontramos cuatro fuertes en los cuatro puntos cardinales, con cuatro puertas.

Es en estos momentos cuando tres fechas claves quedarán marcadas en la historia santafesina: el 2 de octubre de 1491 finalizan las obras de la Ciudad; el 25 de noviembre de 1491 (festividad de Santa Catalina) se produce la firma de las Capitulaciones para la rendición de Granada, y el 17 de abril de 1492 se produce la firma del documento de las Capitulaciones de Santa Fe entre los monarcas y Cristóbal Colón, que darán como resultado el Descubrimiento de América. Estos tres acontecimientos tienen lugar en el Real de Santa Fe.

Durante los siglos que siguieron a estos acontecimientos gozó de innumerables privilegios, siendo una de las más importantes villas de la España del Siglo de Oro. Así lo demuestran la presencia de conventos y del cabildo. A partir de aquí, tan sólo los acontecimientos de principios del siglo XIX, cuando la ciudad quedó parcialmente destruida por los terremotos, y los del IV Centenario del Descubrimiento de América, marcaron de modo más o menos decisivo el devenir de la Ciudad.